Kyai Ageng Henis adalah putera Ki Ageng Sela, keturunan langsung Brawijaya V, raja terakhir Majapahit. Kyai Ageng Henis memiliki dua putera, yaitu Ki Ageng Pemanahan dan Ki Ageng Karatongan. Pemanahan menikah dengan sepupunya bernama Nyai Sabinah dan mempunyai 26 putra-putri. Sulungnya bernama Adipati Manduranegara, dan putera kedua adalah Sutawijaya yang kemudian menjadi Raja Mataram pertama bergelar Panembahan Senopati. Kyai Ageng Henis adalah putra bungsu dari tujuh bersaudara, dimana semua saudaranya perempuan.
.
Kyai Ageng Henis dalam Serat Kandha disebutkan menjadi guru spiritual Sultan Hadiwijaya saat belum naik tahta menjadi raja atau masi bernama Joko Tingkir / Mas Karebet, kemudian setelah itu Beliaumengabdi kepada Sultan Hadiwijaya sebagai sesepuh dan orang penting di Kasultanan Pajang. Dengan demikian, Kyai Ageng Henis adalah leluhur raja-raja Mataram yang kemudian melahirkan peradaban kerajaan baru seperti Kasunanan Surakarta Hadiningrat, Kaultanan Ngayogyakarta Hadiningrat, Mangkunegaran dan Pakualaman.
.
Kyai Ageng Henis juga seorang pendakwah atau ulama beraliran Islam Kejawen yang pernah mengislamkan Ki Ageng Beluk, tokoh masyarakat Laweyan beragama Hindu (Syiwa) pada saat itu. Ki Ageng Beluk lantas menyerahkan tempat ibadah pura kepada Ki Ageng Henis yang kemudian diubah menjadi Masjid Laweyan yang sampai sekarang masih ada peninggalan sejarahnya.